醫(yī)藥網12月31日訊　2019年12月29日，趕在歲末關頭，第二輪國家?guī)Я坎少徠贩N名單正式出爐。相較于此前網上流傳的醫(yī)院報量35品種，正式名單中僅有33個品種，其中“消失”的是糖尿病用藥大品種二甲雙胍緩釋劑型與二甲雙胍口服常釋劑型。

 

　　作為糖尿病領域的傳奇藥品，以及臨床上的一線降糖藥，二甲雙胍所對應的是一個2018年整體超50億元規(guī)模的巨大市場，以及來自國內、外的數十家生產企業(yè)的同場競爭、仿制藥質量與療效一致性評價的激烈拼殺。不久之前河北針對15種城鄉(xiāng)居民高血壓、糖尿病門診藥品所進行的集中采購中，二甲雙胍口服常釋劑型已經被列入集采范圍，每片4.3分錢的采購價格也是刷新了價格紀錄。而從常理來講，國家集采后的二甲雙胍大概率會報出比省級集采更低的價格，整個二甲雙胍的市場格局或許將重新改寫。

 

　　因此從這一角度來說，此次未在國家集采中被“點名”，對于不少二甲雙胍產品的相關生產企業(yè)來說，似乎是一場“僥幸”。至少，在已成定局的大幅降價面前，企業(yè)能更多的爭取一點市場上的時間。但是，此次未入圍是真正的“僥幸”還是另一場“悲劇”，或許還不能就此定論。

 

 

　　此前，行業(yè)有聲音認為，一定程度上二甲雙胍或許是最符合國家集采標準的品種之一。

 

　　其一，二甲雙胍市場規(guī)模巨大。米內網的數據顯示，2018年度中國公立醫(yī)療機構終端、中國城市實體藥店終端二甲雙胍的市場規(guī)模已超過50億元。而在2018年國內重點省市公立醫(yī)院終端二甲雙胍用藥市場為6.33億元，同比上一年增長了11.94%。

 

　　其二，通過仿制藥一致性評價的廠家數量多。Insight數據庫的信息顯示，無論是緩釋劑型還是口服常釋劑型，二甲雙胍都有多家一致性評價過評企業(yè)，可以說競爭形勢已十分激烈。

 

　　其三，原研品種市場占比較高。目前國內進口的鹽酸二甲雙胍緩釋片商品名為格華止，其原研企業(yè)為默克集團旗下生物制藥業(yè)務分支默克雪蘭諾公司，2016年及之前默克將格華止中國市場交由中美上海施貴寶制藥分裝銷售，后隨著施貴寶剝離糖尿病業(yè)務又回歸至默克。此前公開數據顯示，原研產品在整個二甲雙胍市場上所占的比例高達80%。

 

　　除此之外，二甲雙胍同時也是基藥目錄品種、國家醫(yī)保品種。作為臨床上首選一線降糖藥，二甲雙胍被列入國家集采范圍之列，此前就已經在行業(yè)的普遍預期之中。也正因此，在最終目錄中二甲雙胍兩個劑型的消失一時間便引發(fā)了大量關注。

 

　　對于相關的企業(yè)來說，暫時的逃避開國家集采的風波，實際上也只是在已成定局的大幅降價面前短暫的再爭取一點市場上的時間。2019年11月，河北省就已經發(fā)布文件，針對15種城鄉(xiāng)居民高血壓、糖尿病門診藥品進行集中采購，其中便包含二甲雙胍口服常釋劑型，預計的采購量高達5億片。但具體到中選價格，最終中標的石藥歐意的鹽酸二甲雙胍片（0.5g）其價格僅有0.043元/片，比此前文件公布的最高限價0.102元/片還低57.9%，可見價格搏殺之激烈。

 

　　從常理來講，國家集采后的二甲雙胍大概率會報出比省級集采更低的價格。而作為原研產品，從當前各地招標價在1元左右的水平來講，其大幅進行降價進而和國產品種進行競爭的可能性并不大，利用多年來的患者基礎去搶占院外市場或許才是可能性更高的策略。而對于已經通過一致性評價的諸多生產企業(yè)來說，想要在集采中勝出就不可避免的要迎來一場“頭破血流”的廝殺，就看屆時誰能搶占更多的市場。

 

 

　　但就在行業(yè)里紛紛討論為何二甲雙胍未出現(xiàn)在此輪集采中時，一個多日前的消息開始引起了大家的關注，即一場來自于海外的二甲雙胍原料藥雜質風波或許已經開始影響到國內的二甲雙胍市場。

 

　　2019年12月5日，美國FDA宣布開始測試二甲雙胍的樣品是否含有超過限度的致癌物N-亞硝基二甲胺，也即此前因為纈沙坦事件而引發(fā)廣泛關注的NDMA。有行業(yè)人士向E藥經理人透露，此次國際上先是波蘭的藥監(jiān)機構在二甲雙胍中發(fā)現(xiàn)了微量NDMA并引起重視，隨后美國也開展調查。FDA藥物評估和研究中心主任珍妮特·伍德科克還發(fā)布了一則關于美國境外糖尿病藥物中發(fā)現(xiàn)的雜質的聲明，其中稱：“根據我們掌握的信息，美國以外地區(qū)的NDMA水平在某些食物和水中自然存在的范圍內。雖然我們知道美國以外的一些監(jiān)管機構可能會召回一些二甲雙胍藥物，但目前還沒有影響美國市場的二甲雙胍召回事件。FDA正在調查美國市場上的二甲雙胍是否含有NDMA，以及是否高于96ng的每日可接受攝入量限制。FDA還將與各公司合作，對在美國銷售的二甲雙胍樣品進行檢測，如果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍藥品中存在高含量的NDMA，將酌情建議召回。”

 

　　百度百科的資料顯示，N-亞硝基二甲胺（NDMA）是一種由二甲胺與亞硝酸鹽在酸性條件下反應而生成的化學物質，其本身在環(huán)境中廣泛存在，此前被美國政府工業(yè)衛(wèi)生學家協(xié)會（ACGIH）列為人類可疑化學致癌物。而顯然，這樣一起來自海外的檢查也已經將其影響延伸至了國內。

 

　　有行業(yè)人士向筆者表示，自己所在的企業(yè)有二甲雙胍相關產品的生產，大約在一個月以前就已經收到了來自地方藥監(jiān)部門的口頭停產指示。按照監(jiān)管部門的要求，企業(yè)應當暫停對于當前二甲雙胍原料藥的使用，待相應批次原料藥經過藥監(jiān)部門的檢測之后再進行生產。

 

　　筆者獲得的另一份文件圖片則顯示，河南省藥品監(jiān)督管理局也于12月24日發(fā)布了一項《關于對雷尼替丁二甲雙胍產品開展專項檢查的通知》，共計8個專項檢查工作組將在12月25日至27日之間對相應品種及企業(yè)進行專項檢查，其中二甲雙胍產品涉及企業(yè)為12家。

 

　　而在二甲雙胍原料藥企聚集的山東省，則有行業(yè)人士透露稱監(jiān)管部門亦下發(fā)了口頭通知。山東壽光富康制藥、山東科源制藥等均為主要的二甲雙胍原料藥生產企業(yè)。

 

　　有行業(yè)分析認為，此次之所以將二甲雙胍調出集采目錄，或許一定程度上也與此事件有關系，這也是出于對產品安全性以及廣大患者用藥安全性負責的考慮。筆者就此時向官方第一時間進行了求證，但截至發(fā)稿尚未得到回復。

 

　　但必須要強調的一點是，從此前纈沙坦事件以及雷尼替丁事件中已經可以知道，NDMA盡管被列為可疑化學致癌物，但其與劑量密切相關，且其本身就是一種常見的污染物，存在于水和食品中，包括腌制和烤肉、乳制品和蔬菜。每個人都會接觸到某種程度的NDMA。

 

　　在FDA發(fā)布的公開信中，其也強調：

 

　　FDA和國際科學界并不認為低水平攝入會造成危害。在美國，NDMA可接受的每日攝入量限制為96納克。如果人們長時間暴露在超過超度的水平，遺傳毒性物質如NDMA可能會增加癌癥的風險，但服用含NDMA的藥物在每天接受的每日攝入量限制下70年，預計不會增加癌癥的風險。

 

　　（TheFDA and the international scientific community do not expect it to cause harmwhen ingested at low levels. The acceptable daily intake limit for NDMA in theU.S. is 96 nanograms. Genotoxic substances such as NDMA may increase the riskof cancer if people are exposed to them above acceptable levels and over longperiods of time， but a person taking a drug that contains NDMA at-or-below theacceptable daily intake limit every day for 70 years is not expected to have anincreased risk of cancer. ）

 

　　與此同時，F(xiàn)DA發(fā)布的文件也同時強調：二甲雙胍是一種用于控制2型糖尿病患者高血糖的處方藥。患者應繼續(xù)服用二甲雙胍以控制糖尿病。對于嚴重的患者，如果不事先與醫(yī)療保健專業(yè)人員溝通就停止服用二甲雙胍，可能會導致危險。FDA建議處方醫(yī)生在臨床合適的情況下繼續(xù)使用二甲雙胍，因為FDA的調查仍在進行中，而且沒有其他藥物可以用同樣的方法治療這種情況。

 

　?。∕etforminis a prescription drug used to control high blood sugar in patients with type 2diabetes. Patients should continue taking metformin to keep their diabetesunder control. It could be dangerous for patients with this serious conditionto stop taking their metformin without first talking to their health careprofessional. The FDA recommends prescribers continue to use metformin whenclinically appropriate， as the FDA investigation is still ongoing， and thereare no alternative medications that treat this condition in the same way.）